ในปลายสมัยกรุงศรีอยุธยาทางฝั่งซ้ายของลำน้ำโขงแขวงสวันเขต มีหมู่บ้านชุมชนใหญ่ชื่อบ้านหลวงโพนสิน ซึ่งตั้งอยู่ที่บริเวณพระธาตุอิงฮัง แขวงสวันเขตในปัจจุบัน โดยมีเจ้าจันทรสุริยวงศ์ปกครอง มีบุตรชายชื่อเจ้ากินรี ซึ่งต่อมาได้ข้ามลำน้ำโขงมาฝั่งขวาที่บริเวณปากห้วยมุก สร้างบ้านแปลงเมืองขึ้น ณ ที่นั้นในปี พ.ศ. 2310 แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2313 และตั้งชื่อเมืองว่า "มุกดาหาร" อันเกิดจากศุภนิมิตรที่พบเห็นในขณะที่กำลังสร้างเมือง ชาวเมืองทั่วไปเรียกมุกดาหารว่า เมืองมุก

ในสมัยพระเจ้าตากสินมหาราช ได้พระราชทานบรรดาศักดิ์ ให้เจ้ากินรีเป็นพระยาจันทรศรีสุราช อุปราชามัณฑาตุราช ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองคนแรกของเมืองมุกดาหาร เมื่อปี พ.ศ. 2321

เดิมเมืองมุกดาหารมีฐานะเป็นเมืองขึ้นการปกครองกับมณฑลอุดร ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2450 มีการปรับปรุงการปกครองมณฑลอุดรเป็นจังหวัด และเมืองมุกดาหารจึงถูกยุบเป็นอำเภอเมืองมุกดาหาร ขึ้นการปกครองกับจังหวัดนครพนม จนกระทั่งปี พ.ศ. 2525 รัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดมุกดาหารขึ้นเป็นจังหวัดที่ 73 ของประเทศไทย และเป็นจังหวัดที่ 17 ของภาคอีสาน

จังหวัดมุกดาหารเป็นประตูด่านสำคัญสู่กลุ่มประเทศอินโดจีน มีความสัมพันธ์ฉันท์บ้านพี่น้องกับแขวงสวันเขต สปป.ลาว มาช้านาน โดยมีแม่น้ำโขงซึ่งมีความยาวถึง 70 กิโลเมตร เป็นเส้นกั้นพรมแดน และมีความโดดเด่นในด้านชนเผ่าพื้นเมืองต่างๆ ที่มีถึง   8 เผ่าได้แก่ เผ่าไทยอีสาน ภูไท ไทยข่า กระโซ่ ไทยย้อ ไทยแสก และไทยกุลา   และยังมีแหล่งท่องเที่ยวทางธรรมชาติที่สวยงาม มุกดาหารมีพื้นที่ประมาณ 4,339.830 ตารางกิโลเมตร แบ่งการปกครองออกเป็น 7 อำเภอ

สร้างขึ้นเพื่อเฉลิมพระเกียรติ เนื่องในวโรกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่ห้วทรงครองราชย์ครบ 50 ปี หอแก้วมุกดาหาร มีลักษณะเป็นหอคอยรูปทรงกระบอก มีความสูง 65.50 เมตร เส้นผ่าศูนย์กลางตัวแกนหอคอย 6 เมตร ส่วนฐานมีลักษณะเป็นอาคาร 2 ชั้น ทรงเก้าเหลี่ยมแทนความหมายถึงรัชกาลที่ 9 มีเส้นผ่าศูนย์กลาง 40 เมตร มีทางเข้าออก 3 ทาง ส่วนแกนหอคอยเริ่มตั้งแต่ชั้น 3 ถึงชั้น 6 สูง 50 เมตร ส่วนหอชมวิวและโดม สูง 15 เมตร บนยอดสูงสุดเป็นที่ตั้งของ "ลูกแก้วมุกดาหาร" มีลักษณะกลมสีขาวหมอกมัว ทำจากประเทศเยอรมนี มีเส้นผ่าศูนย์กลางประมาณ 10 เมตร การขึ้นไปชมจะมีลิฟต์และบันไดเวียนอำนวยความสะดวก โดยมีชั้นสำหรับชมนิทรรศการ และทัศนียภาพรอบด้านในระดับต่างๆรวม 4 ระดับ คือ ชั้นที่ 1, 2, 6 และ 7 บนชั้นที่ 6 มีกล้องส่องทางไกลไว้รอบด้าน เพื่อชมทิวทัศน์ในระยะไกล นอกจากจะเห็นเมืองมุกดาหารในมุมสูงแล้ว ยังสามารถมองเห็นเมืองคันทะบุลี แขวงสะหวันนะเขด ที่อยู่อีกฝั่งของแม่น้ำโขงได้อย่างชัดเจน หอแก้วมุกดาหารเปิดทุกวัน ตั้งแต่เวลา 08.00-18.00 น.ค่าข้าชมคนละ 20 บาท

เป็นภูเขาหินทราย ประกอบด้วยเทือกเขาน้อยใหญ่หลายลูกติดต่อกัน แบบลูกคลื่น และเป็นส่วนปลายสุดของเทือกเขาภูพาน เทือกเขาเหล่านี้วางตัวในลักษณะแนวเหนือ - ใต้ ขนานและห่างจากชายฝั่งโขงประมาณ 4 กิโลเมตร ภายในอุทยานมุกดาหาร ประกอบด้วยภูหมากยาง ภูมโน ภูโปร่ง ภูรัง ภูจอมนาง ภูหมากมี่ ภูผาเทิบ ภูนางหงส์ ภูถ้ำพระ ภูหลักเสและยอดเขาสูงสุดคือ ยอดภูจอมศรี มีความสูงจากระดับน้ำทะเลประมาณ 170-420 เมตร สภาพป่าส่วนใหญ่เป็นป่าไม้เต็งรัง และป่าเบญจพรรณ และยังเป็นแหล่งกำเนิดของลำห้วยหลายสาย

เป็นแก่งหินยาวเหยียดตามลำน้ำโขง บนฝั่งก็ยังมีลานหินกว้างใหญ่ เป็นที่พักผ่อนได้อย่างดี ในฤดูแล้งน้ำลด จนเห็นเกาะแก่งกลางน้ำ และหาดทรายสวยกว่าฤดูอื่นๆ การเดินทางใช้เส้นทางมุกดาหาร-ธาตุพนม (ทางหลวงหมายเลข 212) ประมาณ 20 กิโลเมตร แยกขวาไปอำเภอหว้านใหญ่อีก 9 กิโลเมตร จะพบทางแยกไปแก่งกะเบา ซึ่งอยู่ห่างจากที่ว่าการอำเภอไปทางทิศเหนืออีก 8 กิโลเมตร [ อ่านเพิ่มเติม ]

อยู่ห่างจากอำเภอหนองสูงไปทางทิศใต้ และอยู่ห่างจากอำเภอคำชะอีไปทางทิศตะวันตก ตามถนนสาย 2030 ระยะทางประมาณ 18 กิโลเมตร อยู่ระหว่างหลักกิโลเมตรที่ 67-68 แยกเข้าไปอีกประมาณ 400 เมตร ทางขวามือ ระยะน้ำตกสูง 7 เมตร กว้าง 30 เมตร มีแอ่งน้ำสำหรับเล่นน้ำได้ เป็นที่พักผ่อนหย่อนใจของชาวมุกดาหารและชาวจังหวัดใกล้เคียง